Zilupe õigeusu koguduse algus ulatub aastasse 1866, kui Vitebski kuberneri korraldusel suleti Brigi katoliku kirik ning pühakoda muudeti õigeusu kirikuks. Enne seda toimusid jumalateenistused Novoslobodska õigeusu kirikus. Kui 1920. aastal anti kirik katoliiklastele tagasi, ehitati Zilupesse ajutine väike õigeusu kirik. Kohalik elanik Timofei Zaharenko kinkis uue hoone ehitamiseks maatüki. Preester Vladimir Antipov alustas Zilupe uue Püha Risti kiriku ehitust 1935. aastal. Ta teenis kirikus kuni 1984. aastani ning on maetud kirikuaeda.
2004. aasta mais puhkenud tulekahjus põlesid kirik ja hiljuti rajatud kiriku raamatukogu maani maha. Hävisid liturgilised rõivad, koorinoodid, kellatorn, üks kelladest murdus pooleks. Kohalikel elanikel õnnestus päästa vaid ikoonid. Kirik ehitati nelja aasta jooksul taas üles. Püha Risti kirik on üks Zilupe visiitkaartidest.
