Zilupės stačiatikių parapijos užuomazgos siekia 1866 m., kai Vitebsko gubernatoriaus įsakymu Brigo katalikų bažnyčia buvo uždaryta, paverčiant ją stačiatikių bažnyčia. Iki tol pamaldos vykdavo Novoslobodsko stačiatikių bažnyčioje. 1920 m. bažnyčią grąžinus katalikams, po metų Zilupėje pradėta statyti nauja bažnyčia, pirmiausia statant nedidelę laikiną bažnytėlę. Vietos gyventojas Timofejus Zacharenko padovanojo žemę naujojo pastato statybai. Naujos Zilupės Kristaus Kryžiaus išaukštinimo bažnyčios statybą 1935 m. pradėjo dvasininkas Vladimirs Antipovs, kuris tarnavo joje iki pat 1984 m. Jis buvo palaidotas bažnyčios kieme.
2004 m. gegužę gaisro metu bažnyčia ir neseniai įkurta bažnyčios biblioteka virto pelenais: sudegė apeiginiai drabužiai, choro natos, varpinė, įtrūko vienas iš varpų. Vietos gyventojams pavyko išsaugoti tik šventuosius paveikslus. Per ketverius metus bažnyčia buvo atstatyta ir tapo viena iš Zilupės vizitinių kortelių.
