Die Anfänge der orthodoxen Gemeinde in Zilupe gehen auf das Jahr 1866 zurück. Damals wurde die katholische Kirche in Brigi auf Anordnung des Gouverneurs von Witebsk geschlossen und in eine orthodoxe Kirche umgewandelt. Als die Kirche 1920 an die Katholiken zurückgegeben wurde, begann man in Zilupe nach einem Jahr mit dem Bau einer neuen Kirche, wobei zunächst eine kleine provisorische Kirche errichtet wurde. Das Grundstück für den Bau der neuen Kirche wurde von dem örtlichen Einwohner Timofejs Zaharenko gespendet. Der Bau der neuen Kirche zur Erhöhung des Heiligen Kreuzes Christi in Zilupe wurde 1935 von dem Geistlichen Vladimirs Antipovs begonnen, der dort bis 1984 diente. Er wurde im Hof der Kapelle begraben.
Bei einem Brand im Mai 2004 wurden die Kirche und die kürzlich eingerichtete Kirchenbibliothek vollständig zerstört. Dabei verbrannten Ritualgewänder, Chorpartituren und der Glockenturm, eine der Glocken zerbrach. Den Einheimischen gelang es nur, die Heiligenbilder zu retten. Innerhalb von nur vier Jahren wurde die Kirche praktisch neu erbaut und ist heute eine der Visitenkarten von Zilupe.